美国FDA药品注册批准前检查 Preapproval Inspection (PAI）of Drug Registration by US FDA

粤港澳台国际药物注册平台高级顾问中国药科大学胡廷熹教授作品

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批准前检查（Pre Approval Inspection，PAI）：主要目的是用仔细和分析的眼光来核实药品申报中所提交的数据的真实性和准确性，并对该生产设施的CGMP状况进行评估。现场检查人员必须证实申请者及其生产设施已有能力进行真实可靠的商业批药品的生产，并符合所有相关的要求（包括CGMP），否则申请可能不被批准。

1.批准前检查的历史

注册批准前检查计划（PAI）是FDA在新药申请（New Drug Application, NDA）和仿制药申请（Abbreviated New Drug Application, ANDA）中最常采用的调查方式，用以审核注册申报文件所提供信息的充分性和准确性。此计划于上个世纪80年代在FDA的中部大西洋区首先实施。对该计划的正式交流是在1990年，当时有一出版物题为“中部大西地区药品检查计划”。此后不久，FDA正式发布了“FDA注册批准前检查/调查的达标计划指南手册（CPGM）（7346.832计划）”。该手册于1990年10月发布，它概述了药品审评研究中心（CDER）和地区办公室在药品批准过程中的职责和任务，由此在审批中增加了一个新的步骤—达标审查。上市申请从此需要审查GMP的达标情况，以及所上报数据的充分性和准确性。在此之前，上市申请的数据资料的上报和FDA的审批基于诚信系统。然而，上个世纪80年代末仿制药丑闻的发生结束了这种诚信制度，取而代之的是在申请批准前FDA需要对所有递交的数据资料的充分性和准确性进行审查。

2.批准前检查的重要意义

美国《食品、药品与化妆品法案》指出，只有药物的生产、加工、包装和检测所使用的方法、设备和控制能足够保证并维持其特性、剂量、质量和纯度，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）才可以批准其新药申请或仿制药申请。

美国FDA的使命是通过保证人用药、兽药和生物制品的安全性、有效性以及用药安全，来保护公众健康。使命的完成是通过批准安全有效的产品进入美国市场以促进和保护公众的健康。药品的批准过程包括对临床前研究、临床试验数据和化学、生产及控制（Chemistry, Manufacturing and Control，CM&C）的审查，来保证药品的特性、剂量、质量和纯度，以及对药品生产厂家进行现场检查，来保证药品生产符合美国现行药品生产质量管理规范（Current Good Manufacture Practices，cGMP）。

因此，确保药品生产和生产设施符合cGMP是美国FDA药品审评和批准过程中不可分割和重要的组成部分。美国FDA是通过对生产设施及其药品生产过程的现场检查来评估其cGMP执行的合规（compliance）状况。

3.FDA基于风险的检查方法

2002年8月22日，FDA提出了“二十一世纪制药cGMP：基于风险的方法” 倡议。FDA的目标是通过以下手段实现药品法规范的现代化：

1）对GMP计划进行重大修改；

2）开发新技术；

3）降低生产和研发的成本。

3.1 批准前检查程序

根据FDA基于风险的倡议，注册批准前检查（PAIs）的基本检查方法与过去使用的相似，但FDA将根据风险的因素来决定检查哪些工厂，检查频率，以及检查中应涵盖的系统。FDA检查员可能选择数个方法对药厂进行检查。过去，注册批准前检查的重点在于：

1）核实上报FDA申请的支持性资料的完整性；

2）确定是否符合GMP要求。

FDA的检查包括对设施、工艺和产品的审查和评价，以确定是否足以确保药品的特性、浓度/效价、质量和纯度。

FDA于2003年9月和2004年3月先后两次修订了注册批准前检查程序，删除了治疗范围狭的药品清单，并确定了注册申请中无须上报的项目。取而代之，FDA决定将这些项目由检查员在注册批准前检查（PAI）中评估（无菌药品的验证及相关信息不在此例，FDA仍期望企业在提交给药品评价和研究中心的药品申请中，包括这些信息）。此外，批准前检查程序不但减少了检查类别的数目，而且减少了需要强制检查类别的数目。该程序给予地区办公室以更大的自由裁决权，以决定是否需要进行注册批准前检查。

下列几类情况需进行注册批准前检查或cGMP检查：

● 新分子实体（包括原料药和制剂）

● 有优先权的新药申请

● 申请人首次递交的申请

● 事出有因需作调查的检查

● 目前需检查的两种情况– cGMP检查不达标或已超过二年

● 某些补充性的批准前检查，如cGMP不达标，生产场地变更或主要建筑变更

● 治疗性临床研究用新药的检查

● 药品审评研究中心获得的信息表明，为保障公众健康，有必要进行临床用药的检查

根据FDA地区办公室提出的建议，以下情况可能需进行批准前检查或cGMP检查：

● 上面没有列到的所有原始申请

● 上面没有列到的所有增补性的批准前检查

● 此外，除总部指定的检查任务外，地区办公室可自行决定，为答复生效变更（CBE, Changes being effective）10天状态补充报告或其他情况下，是否有必要进行批准前检查。

3.2药品评价和研究中心基于风险的检查计划

在2001年试点成功后，FDA于2002年2月修订了药品生产达标检查计划（CP 7356.002），以引入一个新的检查方法。FDA根据此检查计划进行检查，以评估一个企业的受控状态（即它生产的药品，能否保证达到适当的特性、浓度/效价、质量和纯度”水平）。质量系统检查更多体现了“自上而下”的方法，而不是过去所采用的传统的“自下而上”的方法。尽管新的质量系统的方法力图将关注点放在界定质量管理计划的政策、程序以及保持有效控制的能力上，但从检查过程可以明显看出，FDA仍将继续关注各种偏差和例外情况。

此计划意在减少检查的持续时间和/或排除对个别产品类别的单独检查。有一个事实能反映出这一计划的显著特点，即如果FDA发现一个质量系统的运行失控，它就可能认为各类产品都不达标（并将受法律制裁）。反之，有一次检查符合要求，可以将它视作所有产品类别达标的基础（即不需要再分类单独进行检查）。此计划的变更将使FDA能够减少检查次数并缩短总的检查时间。采用有效质量系统的企业，因检查次数减少/检查时间缩短而受益，然而，那些质量系统较差的公司，则可能面临违规和/或受法律制裁的风险。

FDA将“质量系统”定义为“确保整体符合cGMP要求以及公司内部的程序及质量标准/技术要求”的系统。因此，就检查而言，FDA所说的质量系统包括其子系统，后者又可以分解为每个企业质量部门根据企业管理层的要求，合理组合的各个组成部分。FDA确定重点检查的六个系统如下：

1. 质量系统

2. 厂房和设备系统

3. 物料系统

4. 生产系统

5. 包装和标签系统

6. 实验室控制系统

根据质量系统检查的方法，FDA检查员可选择“简化”或“全面”检查的方式。简化检查包括质量系统和至少一个其他系统，全面检查包括质量系统和至少三个其他系统。简化检查通常应用于在过去两年中有良好GMP历史记录（例如，没有召回、没有产品缺陷或新药申请警告，以及产品类型只有微小变动）的企业。全面检查适用于需要对其作广泛/深入评价的公司（如一个新企业，不知道企业符合GMP的状态）或对公司有疑问（例如，有GMP不达标的历史或屡次违规情况）。

4.注册批准前检查的常见缺陷

以下所列的是在注册批准前检查中发现的可能导致药品注册申请不被批准的一些常见的主要缺陷：

● 药品申报中提交的产品生产批的重要数据完整性存在问题；

● 药品生产过程中未按照药品申报资料中承诺的要求进行生产；

● 用于生物利用度（或等效性）研究的产品批次或申报提交批次的生产中存在严重cGMP缺陷，比如处方变更或工艺变更（不同于商业生产批）；

● 关键临床试验用产品批次和新药申报（NDA）提交批次所使用的工艺存在显著差异；

● 主生产记录中缺乏完整的生产和控制指令或缺乏支持这些指令的验证数据；

● 在注册批准检查前所进行的商业生产批的工艺验证失败，并且未进行适当的原因调查和解决；

● 不完整和不成功的分析方法的验证或确认；

● 关键临床试验用产品批次或提交批次生产记录中没有明确注明所用的有关设备或工艺的参数；

● 产品在稳定性研究方面的失败导致怀疑对制剂或原料药的稳定性可能存在问题；

● 在没有正当理由的情况下，未报告不良反应或失败的临床试验数据；

● 该公司或生产设施仍缺乏生产商业批成品药或原料药的能力。

总之，美国FDA药品申报注册批准前的cGMP检查的目标是要通过对药品申报生产设施的现场检查，确保其cGMP的符合性。同时也通过对该产品的制剂和原料药的生产过程和控制或其他操作进行审查，包括实验室控制和分析方法，来确保原始数据的完整性，真实性和准确性，以及与申报材料中数据的一致性。执法办公室根据上述情况判断该生产设施具有能生产达到预定的质量标准的商业批成品药或原料药能力，提供支持该药品申报批准的建议。

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