医药产业是我国培育战略性新兴产业的重点领域，极具发展潜力。但是多年来，我国以原料药出口为主，产品附加值低、环境污染严重而市场日趋饱和，可持续发展难以为继。不少有远见的原料药企业选择以向仿制药转型为突破口。在新药研发日益困难、人口老龄化加剧、现代人有害的生活方式引起体质普遍下降的今天，医药费用的大幅增长困扰着世界各国的政府和人民。因此，仿制药在各国政府的大力推动下蓬勃发展。特别是近年来，诸多全球年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”级品牌药专利的集中到期，加剧了国际仿制药市场特别是美国等主流市场的竞争，更是成为我国医药企业培育出口新优势的难得契机。

美国仿制药市场在全球举足轻重，在全球市场表现出色的仿制药通常都是在美国率先上市的，其考量主要有四个方面：一是美国的医药市场规模和仿制药市场规模都是全球最大的，抢占这块市场对于耗费巨资研发的仿制药的销量和盈利具有决定性意义。二是原研药厂在品牌药研发成功后往往首先在美国申请注册药品专利，因此该品牌药专利在美到期的时间也领先其他国家，从而给仿制药专利挑战提供了良好时机。三是美国FDA的药品注册和监管制度已经有100多年的历史，在全球具有较大的权威性。仿制药在美国获批上市后在其他很多国家和地区能够快速获得市场准入资格，从而轻易进入其他国家的市场。四是美国政府对仿制药的鼓励政策，早在1984年就通过了促进仿制药行业发展的《Hatch Waxman法案》，并在2003年做出修订以使其更有利于仿制药企业和专利药企业进行竞争。仿制药行业的发展拉低了药价，最终导致了美国处方中仿制药使用比例的迅速上升。

美国积极鼓励仿制药企业对品牌药发起的专利挑战，但是设立了严格而精巧的审批制度。在美开展仿制药专利挑战是个系统性的工程，需要企业在产品研发、生产合规、内部管理、境外注册、海外销售和专利诉讼等多个方面的协调配合，是对企业综合能力的大考验，也是我国医药对外贸易发展中的难点问题。

仿制药专利挑战策略

仿制药在美上市注册主要有两个途径。

第一，简化新药申请（Abbreviate New DrugApplication, 即ANDA）是“拷贝”型仿制药的上市所安排的标准申请途径，其审查过程只需要证明仿制药与原研药的治疗等效性，因此没有临床试验的要求。ANDA也正因为省去了临床试验的经济和时间成本而得到广大仿制药企业的欢迎，这也是其“简化”的主要精髓。在这个过程中，企业如果是第一个提交ANDA，并能够证明目标品牌药的专利是无效的或者其仿制药对该专利不构成侵权（即PIV声明），即可成功挑战目标药物，获得宝贵的180天的市场独占期，率先占领仿制药市场。

第二，文献新药申请（paper New Drug Application, 即文献NDA）是许多“显著改进型”仿制药的主要上市途径，可能需要一些实验和研究来确定其安全性和有效性。文献NDA作为NDA的一种，一旦获批，可能如其他NDA一样享受到各种独占政策优惠。如果文献NDA中涉及专利纠纷并按照要求发出了PIV声明，也还可以享受180天的首仿药独占期。

对一般仿制药企业而言，ANDA是在美国推出仿制药新产品的有效途径。较文献NDA策略而言，ANDA的开发过程要短得多，开发成本也要低得多，这得益于它对临床试验要求的简化。而较前三类ANDA而言，第四类ANDA有机会让自己的新产品获得诱人的180天首仿药独占期，在第一时间抢占仿制药市场，获取可观的回报（数亿到数十亿美金不等），大大高于为了竞争这一机会所需投入的法律费用（数百万美金）。所以，第四类ANDA是仿制药企业开展专利挑战的一个优选策略（见图1）。

仿制药专利挑战路径

第一，仿制目标的锁定。

仿制目标的挑选对于第四类ANDA的成败至关重要，其中需要重点考虑的是目标药品的专利状况、市场潜力和企业发展战略三个因素。

及时准确地掌握目标药品的专利信息，是开展相关工作的前提。如果没有具体关注的药品品种，可以利用chemdatas中的橙皮书数据库（网址：http://www.chemdatas.com/FDA/FDASearchC2.aspx），对一定时间的药品专利到期情况进行查询。该数据库是根据美国食品药品监督管理局（简称USFDA）的橙皮书每周进行更新，比较专业、准确和方便，能够很快获得查询时间内所有专利到期的药品信息。至于到期专利是活性成分化合物专利还是化合物晶型专利或者是制备方法专利等，则需要将其专利号在欧洲专利局的世界专利数据库（网址：http://worldwide.espacenet.com/）或者美国专利商标局数据库（网址：http://patft.uspto.gov/）中查询具体权利要求后进一步判断。

如果已经有明确的目标药品，可以直接利用USFDA的橙皮书（网址：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/default.cfm），通过药品活性成分英文名称查询具体申请号、专利号和专利到期信息。需要注意的是，这样查询获得的专利号通常不止一个。因为就专利而言，原研药企业往往为其品牌药申请了多个专利，将其重重保护起来。我们通常将药品中活性成分的化合物专利称为基础专利，基础专利到期日往往是药品专利到期日。从属专利则包括药品活性成分的异构体、晶型、盐类、制备方法、新的适应症等，甚至可能涉及特定药物制剂形式，如特定结构形式的胶囊、异形片和不同的剂量等。

USFDA的橙皮书所列药品专利信息对于第四类ANDA尤为关键。不管是挑战基础专利还是挑战从属专利，只要仿制药企业是第一个提交并成功获得第四类ANDA即可挑战成功。因此，在基础专利技术壁垒较高的情况下，企业可以仔细分析专利文献，采用避开工艺、改变晶型、形成新组合物等方式绕开从属专利的限制，也是第四类ANDA的有效策略。

专利信息中的参差不齐的专利保护到期时间也非常重要。在第四类ANDA中，所挑战的专利到期时间是早于还是晚于其他专利到期时间，特别是基础专利的到期时间，是决定着首仿独占期的起算和上市收益大小的重要因素。基础专利往往比其他从属专利到期时间要早，而基础专利到期时间通常也视为该专利药的到期时间。

此外，专利即将到期药品的信息并不是一成不变的。例如专利到期时间会因为专利诉讼、专利保护期补偿或者专利费用缴纳情况而发生变化。仿制药企业需要适时对USFDA的橙皮书所列药品专利信息进行更新。

从市场潜力方面来看，仿制目标可以分为“重磅炸弹”级药品和利基药品两类。当前，“重磅炸弹”级别的仿制药专利挑战利润最丰厚，竞争最激烈，难度也最大。对于中国仿制药企业来说，除了要克服第四类ANDA的困难，还需要冲破辉瑞、默克等原研药企业以及梯瓦、南新等一些实力雄厚经验丰富的仿制药巨头的重重阻挠。而对于那些针对细分治疗领域，原料药供应有限或者由于技术原因很难生产的利基产品，首仿或者抢先上市往往也能够获得丰厚利润。当然，目标药物还应该符合企业的发展战略和产品线方向，形成有利于整合研发、生产和渠道资源的产品梯队。

第二，前期准备。

我们知道第四类ANDA需要一系列的准备工作，那么到底从什么时候开始进行准备最好？答案是越早越好，量力而行。有实力的仿制药企业甚至在目标新药的NDA和专利都尚未被批准时（最早可从专利申请18个月后被公开时）就开始盯梢，并针对目标进行一系列相关试验，把发现的一些重要的改进申请成自己的专利，为后续的专利攻防战中准备重要的砝码。当然，并不是所有企业都有实力贯彻这样激进的策略。不过随着近年来ANDA竞争日趋激烈，审批和诉讼时间也越来越长，而且180天的独占期也不能延伸到相应专利过期之后，所以最好尽量提早开始准备。要想确保首访资格，还是要争取在“开幕日”之前完成好所有准备工作。一般而言，仿制药专利挑战需要在目标药物专利到期前5～8年进行布局，前期准备包括项目评估、产品研发、c-GMP建设、稳定性研究等一系列工作。

根据仿制药开发的特点，通常从市场、技术、资金和时间四个方面开展项目评估。

近年来，USFDA大力倡导QbD（Quality by Design, 质量来自于设计）的理念。因此，FDA在审阅仿制药企业申报材料时会特别关注研发的情况，从而获知该产品的性质、生产中与制剂质量密切相关的关键步骤和可能影响最终产品质量变化的因素，还可以据此决定是否需要增加临床试验的要求。对于一些具备较强的研发能力的仿制药企业而言，如果能够对基础专利进行深入研究并加以改进形成新的质量较高的专利，可以通过文献NDA进行注册，与 NDA一样享受到各种独占政策优惠。如果该文献NDA中涉及专利纠纷并按照要求发出了PIV声明，也还可以享受180天的首仿独占期。针对USFDA对于仿制药质量的关注，企业也需要对产品和工艺进行研发设计，可以通过独立研发或者部分环节研发外包、技术合作来进行。

目前，中国企业通过USFDA制剂c-GMP认证的企业还不多，USFDA对于仿制药生产c-GMP建设和稳定性研究标准较高。其中，BA/BE（Bioavailability/Bioequivalence，生物利用度/生物等效性）试验、文件管理、工艺验证和制剂的关键工艺参数设定等环节难度较大，需要较多投入。认证过程中，企业应该积极与USFDA沟通，听取其给予的建议以节省成本和时间。

第三，“开幕日”的争夺。

通过第四类ANDA来真正开展仿制药专利挑战的最重要一步就是要为自己争得首仿者的身份，先于其他仿制药竞争对手提交一份满足要求的第四类ANDA。对于许多热门的目标品种而言，一定要计算好ANDA提交的“开幕日”，也就是该药物数据独占期过后的第一天。如果目标药物是新化学实体药（New Chemical Entity，NCE），将从其NDA获批开始享有5年的数据独占期，但是第四类ANDA有权在第4年过去的那一天起就提交挑战，这一天就是“开幕日”。从前，每临近热门品牌药的“开幕日”，仿制药厂商的代理人们就会提前数日甚至数周就到FDA排队。2003年的法律修订特意明确了规则，在这同一天提交合格第四类ANDA材料的申请者们不分先后，可以共同成为“首仿者”。这也为仿制药企业联合进行专利挑战提供了基础，近年来，多家药企申请同一药品ANDA的情况也越来越多了。

对于一些非热门的品种，或许“开幕日”的争夺不会那么激烈，那么“首访”资格花落谁家，更多的取决于哪家企业更早关注该药并做好准备，包括对生产资格，原料货源，一致性试验和专利诉讼等方面的准备。这里的诉讼准备，并不是简单的一纸“第四段声明”即可，因为法律规定该声明必须基于申请人的意见与知情（best knowledge）。所以在这种情况，申请人一般应咨询专业的专利律师事务所或者本公司内部的专业法律人士，由他们出具专利无效或不侵权的法律意见（infringement and validity opinions），并简要阐明理由。自行出具一份草率的第四段声明，可能造成严重的后果，在专利诉讼败诉时容易被判为“故意侵权”（willfull infringement），法院可能据此判令侵权者赔偿对方诉讼的律师费用。而如果挑战者之前的专业法律意见写得有理有据，并且在诉讼过程中没有唐突的大改动，一般不会被判赔律师费。

第四，专利诉讼。

如果成为第四类ANDA的首仿者，则要随时准备好迎接诉讼，因为品牌药厂商在大多数情况下不会放过30个月的拖延机会。但是出于各种原因，有时品牌药厂商不会诉讼。在这种情况下，仿制药ANDA如果在获批后上市，会面临比诉讼成本大得多的赔偿风险，这对许多规模有限的仿制药企业来说可能很难承受。为了控制风险，仿制药企业可以考虑寻求合作伙伴来分担风险，也可以提出专利无效或不侵权确认之诉。目前的ANDA法律条文鼓励仿制药企业提出专利无效或不侵权确认之诉，但是法院根据美国宪法有关原则对于是否受理有自由裁量权，这是一个复杂的法律问题。无论如何，在这种情况下提出专利无效或不侵权确认之诉，争取把败诉的风险解决在上市之前，是一种可取的策略。2010年，美国有230多件药品专利诉讼案件，比2005年的81件几乎翻了两番。一般来说，在没有上诉的情况下，仿制药专利挑战的诉讼要花费500万美元的律师费，持续20～30个月，甚至更长的时间。仿制药企业胜诉的几率为65%～70%。

类似的保守策略还包括与品牌药企业协议和解，特别是在诉讼陷入拉锯战的情况下。协议的内容十分灵活，可以包括各种商业上的合作和妥协，但是往往涉及推迟首仿药物的上市。而首仿的推迟意味着后续仿制药进入的整体推迟，这是品牌药企乐于见到的。美国联邦贸易委员会（简称FTC）作为市场竞争行为监管部门之一，一直很反对这样的“勾结”。2003年的法律修订后，要求所有第四类ANDA申请者与其所挑战的原研药企业之间签订的所有协议都必须呈交FTC和美国司法部审查。因此，赤裸裸的以推迟首仿药上市为条件交换商业利益，可能被谴责为不正当竞争行为，导致失去180天独占。所以协议内容的合理设计显得十分重要。近年来，首仿专利挑战以和解告终渐成趋势。

首仿挑战者被品牌药厂“收服”，对于排在首仿之后的其他第四类ANDA挑战者来说并不是好消息，一方面，时间拖得越长，后续ANDA加入竞争的可能性越大；另一方面，其随时待命的产能也在每一天等待中不断的产生成本。而一般情况下，品牌药厂不会起诉那些后进的（非首仿）第四段ANDA挑战者，而只起诉首仿者，因为对首仿者的诉讼就足以有效的阻挡所有后续挑战者的上市。在这种情况下，有实力的后进挑战者可以发起专利无效或不侵权确认之诉，如果诉讼判决专利无效或不侵权，会在75天内强迫启动首仿者的180天独占期。在这个专利无效或不侵权确认之诉中，如果后进挑战者的第四类ANDA涉及不侵权声明，则需要授权法庭在保密条件下调查其ANDA资料以确定是否侵权，如果只声明对手专利无效就不需要了。

第五，ANDA的审批。

在争取赢得专利诉讼的同时，第四类ANDA挑战者还需要积极配合FDA完成ANDA审批过程。申报资料需要按照通用技术文件（CommonTechnical Document，简称CTD）的模式提交，不能弄虚作假。USFDA对此惩治力度很大，违法成本很高。一个产品不合格会导致该企业所有产品的批准被取消，从而被逐出美国市场。因此，拥有一支熟悉美国市场和药政法规的注册队伍有利于申报资料的准备，加快产品上市审批进程。

品牌药厂商可能在这一过程中向FDA提出公众请愿来质疑仿制药ANDA的有效性和安全性，设法推迟审批。FDA也可能出于自己的专业意见，要求申请者补做一些实验。还有其他各种不同的因素，导致FDA对ANDA的审查过程也越来越慢，往往接近甚至超过30个月。而根据法律，如果首仿ANDA在提交后30个月内还没有开始销售，其180天独占期有可能被取消。2012年7月9日，由奥巴马总统签署的食品和药品管理安全与创新法案（Food and Drug Administration Safety and InnovationAct）修正了这一要求，引入了复杂的条款规定，但是法律对挑战企业积极配合FDA做好ANDA临时批准工作的督促仍然没变。

第六，首仿药的上市。

一旦仿制药企业获得了宝贵的180天首仿药独占期，一定要充分利用。首先，在ANDA获批或终审法院（无上诉的情况下为地方法院，有上诉时为联邦巡回法院）的有利判决（包括后进挑战者的专利无效或不侵权确认之诉的诉讼结果）下达后的75天以内一定要保证上市，否则180天独占期会被取消。所以挑战者务必要提前扫除该仿制药上市的一切障碍，包括营销渠道的困难。一种解决方案是在挑战计划初期就与成熟的仿制药销售企业签订合作协议，促进独占期内的销售并分享其收益，达到双赢。一套成功的仿制药挑战销售计划能让仿制药在短短几个月内就侵吞掉品牌药大部分的市场，同时建立起良好的市场壁垒，用市场化的手段阻碍跟随者的仿制药进入或建立起竞争优势，争取首仿利润的最大化。为了应对这种局面，品牌药企也越来越经常的采用授权仿制的策略，通过NDA而非ANDA的渠道授权自己的仿制药部门或别的仿制药公司把品牌药当作通用名药来销售。

授权仿制药对仿制药挑战者而言确实是劲敌，因为它甚至可以先于首仿ANDA上市抢占通用名药市场，并可能强制触发180天独占期，使挑战者陷于十分被动的境地，更不用说作为原研药名门之后，在质量上拥有更好的口碑。2003-2004年时辉瑞的独立研究发现，授权仿制药的进入往往能使ANDA专利挑战的投资回报率（简称ROI）缩水一半。毕竟，授权仿制药作为品牌药变相主动降价进入通用名药市场的一种方式，与品牌药在面对仿制药挑战时采取的其他促销策略类似，有一定的合理性。围绕这一问题的立法修订也陷入了僵局，主要争议是授权仿制药对180天首仿药独占期的侵害问题，目前来看还很难取得突破。所以，仿制药专利挑战在进行项目可行性评估时要把这种风险考虑在内。

第七，其他风险的防范。

仿制药企业还需要注意规避除了专利和各种行政独占期以外的其他排他性壁垒，包括包装、商标和商业秘密，特别是包装。许多仿制药企业喜欢将自己的仿制药品包装乃至药片的外观都设计得与品牌药比较相似，以便获取消费者认同，但是这种行为有侵犯商标权的嫌疑，而且也违反了FDA关于药品标签的要求，需要仿制药企业特别注意规避和防范。

结语

从国际经验来看，仿制药的发展所积累的技术和资金将成为企业下一步新药研发创新的重要支撑。因此，在当今医药市场多方博弈的竞争格局中，我国医药企业在美国开展仿制药专利挑战不仅仅能够以较小的成本获得与辉瑞、默克、梯瓦等跨国药业巨头竞争的主动权，更能够迅速提升我国医药企业的综合实力，从而实现我国医药产业结构的全面。

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