引言
您的博客中有这样一篇文章-广东某药业制剂国际化产品线分析,其中有如下描述:“盐酸某某片:2013年7月申报首仿。盐酸某某是知名的口服抗血小板重磅炸弹药物,是该公司自主研发、自主注册的首个美国首仿药项目。项目于2009年启动,2011年到2013年的3年间,一共做了5次半BE(生物等效性)预试验和正式试验。最终于2013年5月顺利通过生物等效性试验,2013年7月成功向美国FDA递交首仿药ANDA,并于2014年5月收到FDA确认信。据介绍,这是该公司的第一个美国首仿ANDA,也是中国大陆第一个美国首仿ANDA。”
对此,本人深感诧异:一个规格为10mg、5mg的普通片剂,该公司竟然要付出“经过4年艰苦卓绝的研发、做了5次半BE试验”的代价才能通过正式BE实验?想必是制剂人员的水平太低劣了。难道该公司研发人员不知晓本人提倡多年的:“做好溶出、便可保证您BE试验1次性成功”的研发思路?
所以,此番冒昧去信询问,真相到底如何?
收到邮件后,CninMed (制药制剂国际化) 向知情人士证实并获知:
“盐酸某某属于BCS II 类,主药不稳定,体外易降解,体内血药检测为活性代谢物。体内变异系数大,诸多因素对生物利用度都产生影响。”
“该产品预BE试验2次,正式BE试验1次;2009年启动原料药研发,2011年正式全面启动制剂开发,制剂研发耗时2.5年,完成中国大陆第一个ANDA首仿。”
谢老师得知后欣喜称道:这就正常了!无论BCS几类,只要做好溶出,便可保证BE试验成功率大幅提升。我认识的制剂高手,几乎均是1次性通过BE试验的,当然前提是做好溶出。
鉴于时下正值我国医药行业关键变革期,一边是仿制药一致性评价全面开启,一边是中国医药制剂国际化成果初现,其中既有美国FDA的ANDA审批模式,也有《日本药品品质再评价工程》的成功经验供我们借鉴与参考,但两者既有冲突也有融合,使得部分同仁陷入焦灼与迷茫。为此,我们就体外溶出、生物等效性及临床疗效一致性三者关系,系统总结出以下10个观点,并与谢沐风老师进行了充分互动研讨……
观点探讨实录
观点 1
谢沐风:很多同仁片面理解本人提倡的“4条溶出曲线”理论,以为是固定的、泛泛的4条,其实不然。这些溶出曲线可遵循《日本指导原则》和借鉴日本药审中心(PMDA)网站任何1个仿制药品种申报材料中多条溶出曲线比较法测得(而非以《日本橙皮书》为准),如此便能找到最能代表原研制剂内在优良品质呈现于外在的那几条关键性溶出曲线。实际研发中只要把握住这几条曲线足以;反之,再多也无济于事。
观点 2
谢沐风:是的,当BE试验受试者较为单一时(如以健康成年男性为主),其结论就会有局限性。[补充案例1]
观点 3
谢老师点评:公民请愿书(Citizen petition)这一做法在美国也许可行,但在我国可行吗?况且药品作为特殊商品,患者的反馈是极度弱势的。
观点 4
谢沐风:这是小概率事件。本人建议、不要花费时间和精力去讨论此类事件。
观点 5
谢沐风:是的、这一点极为重要!所以,早知今日、何必当初。
观点 6
谢沐风:本人倒觉得“此种做法颇有蛮不讲理提高门槛”之嫌疑:当原研制剂自身没有含金量时(如高溶解-高渗透的口服固体制剂),药审中心(CDE)批准几百家仿制药也是正常合理的(如日本药监局批准了近200家苯磺酸氨氯地平片仿制药),决不应为了控制仿制药家数,故意设置不必要的技术障碍:如明明可豁免BE试验的品种,强求企业浪费几百万人民币去实施;或是苛求杂质研究,导致企业间陷入走火入魔、毫无意义的“杂质军备竞赛”……
观点 7
谢沐风:这就是上述提及的品种,此类仿制制剂的研发可谓易如反掌,且此类是完全可豁免BE试验的品种,就不要再劳民伤财了。
观点 8
谢沐风:“溶出一致有利于提高BE试验成功率”这是毋庸置疑的。在此进程中,本人建议无需关注API的BCS分类和体内外相关性,那都是纯理论化的“书本知识”,实际研发中颇为虚无缥缈。建议就关注:按照上述方法测得的参比制剂多条溶出曲线具体形状即可(BCS1类药物也有制成缓慢释放情形的原研药),因为日本专家设定的那几条溶出曲线已包含体内外相关性(请不要小看日本国家层面的专家水准)。因此,研发仿制制剂最直接、最便捷的方式就是先做好体外溶出一致性后再去做BE试验,这也是“通往罗马”最行之有效的坦途,因为“大道至简”;因为企业做药不是搞科研、做技术也不是做艺术!
观点 9
谢沐风:此时应在申报材料中开宗明义地阐明:鉴于必须规避专利、故只能开发与原研制剂制剂机理不一致的仿制制剂,因此体外溶出行为不应强求一致。此时,只能自行建立溶出度方法,并采用数次人体(预)BE试验验证所建立的溶出度方法是否科学有效和仿制药内在质量是否等同于原研药。此种情形的研发费用必然高企,这也正是美国FDA给予“强仿”6个月市场独占期的理由。[补充内容] 针对缓控释制剂,制剂机理应一致;如不一致,则无法比较溶出曲线,此时只能采用N场、人体预BE实验来验证自我建立的体外何种释放度实验条件具有区分力和体内外相关性,当然研发费用将很高。日本药监局的作法是:希望仿制药企业“不要强仿(让原研企业赚钱、要体会到原研企业的不易,这样社会才和谐,呵呵~~)”,待专利期过后仿制时,制剂机理必须与原研药一致,此时体外溶出规定至少需比较9条曲线!(摘自“谢沐风解读《日本药品品质再评价工程》官方报告”一文)
观点10
谢沐风:是的,这才是最事半功倍、最科学合理、最具可操作性的“仿制药研发顶层设计路线图”。技术一定要实用,切忌花拳绣腿、纸上谈兵!
其他疑问请教
疑问1:BCS分类与漏槽条件的运用价值
谢沐风:从FDA颁布的BE试验豁免指导原则便可知晓,渗透性已无所谓,仅需关注难溶性;即只要解决了溶出,渗透性根本无需考虑(尤分子量500以下的药物更是如此),所以日本在1998年就已上升至5大类药物:难溶性药物制剂、肠溶制剂、缓控释制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂,并在《指导原则》中分门别类地制定了如何循序渐进测得这些类原研制剂多条特征溶出曲线方法。按照漏槽条件去推导确立的溶出度试验条件肯定不具区分力,采用该实验条件去剖析原研制剂就会得到非正确的溶出曲线,导致其后的仿制制剂研发和比较均误入歧途。望开鹏:渗透性已无所谓,这似乎超出个人的理解。您能对此做进一步阐述吗?
谢沐风:看来您是没有听过我讲课,呵呵~~。很多官方文件和文献早已阐明这一点。例如,美国FDA在1997年颁布的《口服速释制剂体外溶出度试验指导原则》中就指出:药物进入血液循环有以下三因素决定:(1)主成分从药片中释放出来(决定性),(2)主成分在生理环境下的释放与溶解(决定性),(3)主成分在胃肠道的渗透性(非决定性)。由于药物在体内的血药浓度变化与主成分的溶出速率密切相关,所以体外溶出度试验可很大程度上模拟与预测药物在体内的吸收行为。但前提是:所建立的溶出度试验条件一定要有针对性和区分力;若试验条件有误(如欧美国家公开的很多溶出度试验条件),就会造成”比歪、比偏”的错误结果。
[原文补充]
Drug absorption from a solid dosage form after oral administration depends on the release of the drug substance from the drug product, the dissolution or solubilization of the drug under physiological conditions, and the permeability across the gastrointestinal tract. Because of the critical nature of the first two of these steps, in vitro dissolution may be relevant to the prediction of in vivo performance.
疑问2:FDA对溶出曲线对比的要求
谢沐风:FDA公布的溶出度试验条件仅有1个介质,且很多都不具区分力;此条件下的溶出行为一致性对于制剂人员而言,可谓轻而易举,但毫无意义,其后的BE试验极有可能失败。FDA确实不强求研究多条体外溶出一致;即便研究、也不强求f2因子大于50,只要体内生物利用度一致即可。但为提高BE试验成功率,做好溶出又是一条必由之路,这是众人皆知的准绳。除非贵公司是土豪,任凭研发人员恣意挥霍、无数次尝试BE试验。这种情形在中国会存在吗?除非您的专业领导是一个不懂药剂、不懂研发的非专业人士,呵呵~~。日本苛求溶出行为一致性,不仅是为提高BE试验成功率,还有尽可能提高仿制药在任何患者体内生物利用度均与原研药一致的目的。
疑问3:体外溶出一致能否保证生物等效性
谢沐风:这些质疑的同仁均是未能参照上述方法准确测得最能代表原研制剂优良品质呈现于外在的关键性溶出曲线。只要准确测得,我保证成功率在90%以上。如怀疑该数值,请参阅本人翻译的日本专家文献和询问日本仿制药企业、目前BE试验1次性成功率如何、为什么?望开鹏:姑且不说两者有时并无必然性,实际不符合这个说法的案例也很多。谢沐风:不要泛泛而谈、请拿出具体案例……、我们来分析。在下渴望实战!
望开鹏:有人认为这是一种,在先看了生物等效结果,再看溶出结果而做出的结论。而不是只有溶出数据匹配的情况下,推测出的BE成功的概率。
谢沐风:都是一些断章取义的凭空想象。
疑问4:日本橙皮书上同一品种有不同曲线
谢沐风:这就是本人所讲的“溶出是BE试验充分非必要条件”,即允许体外溶出行为不一致,只要体内生物利用度一致即可。
疑问5:日本原研药实测溶出曲线和橙皮书不一致
谢沐风:我已回复了该位网友。结论:按照“日本比较法”、其实两者的体外溶出行为是一致的,只是肉眼看、好像不一致。即使真的不一致,也很正常,以实测样品数据为准,因为《橙皮书》中的测定可能已是多年前的了,这些年参比制剂也在不断完善中。同时,患者服用的、是现在的药物,而非多年前被测定的参比制剂。
疑问6:一致性评价中对体外溶出曲线对比的要求
谢沐风:这很正常啊!如上所述,允许仿制制剂体外溶出行为与原研制剂不一致。《日本橙皮书》收载的700+品种中,就有约35个品种有2套溶出曲线(1套原研制剂曲线、1套“特立独行”的仿制制剂曲线)。
谢老师结语
CninMed后记
2015年5月,CninMed先后发表多篇制剂国际化业内动态的文章,其中《某药业某某缓释片ANDA获得FDA批准,制剂国际化产品再获一城》,《某药业一个月获批3个ANDA,盐酸某某缓释片也获得FDA批准》两篇文章被同步转载于某知名医药网站“新药与信息讨论版”,引起了医药仿制药研发业界同行的广泛讨论,也引起了国内知名仿制药分析专家—谢沐风老师的注意,百忙之中在该医药网站上做出精彩而细致的点评和回复。
随后,谢老师意犹未尽,于2015年6月7日专门撰文发表观点文章,以《某药业某某缓释片ANDA获得FDA批准,制剂国际化产品再获一城》一文为导入点并引用了全文。文中重点阐述了谢沐风老师在医药研发发展方向的主张,内容精彩而深刻。本博深感荣幸,也备受鼓舞,继续努力向医药研发业内人士提供高质量作品。
谢老师提到:
近日,得到一条消息:某药业某某缓释片ANDA获得FDA批准,制剂国际化产品再获一城。首先向浙江某药业表示祝贺!2007年10月本人去该公司讲课交流时,就有几个小细节深深地打动了我,至今仍记忆犹新:
- 研究所不到40人,却拥有近10台自动溶出仪、并配套8台Waters液相色谱仪专做溶出度比对研究,仪器使用极为繁忙。
- 已在考虑进行peak溶出杯的比对研究,可见溶出度比对的全面性和多样性,因为唯有如此,才能使仿制制剂内在品质无限趋近原研制剂。
- 极其关注工业药剂学-工艺放大研究、每批至少10万片生产规模。公司领导对此极为重视,不惜花费与失败,只求成功。
- 制订了宏伟的仿制药研发战略,不断购买既订品种的多批号/各时间点的原研制剂样品,随后深度剖析其多条溶出曲线与杂质谱。
本人自2008年始,在各种场合的讲课中都不厌其烦地号召国内企业向这家公司学习:专注做好仿制药、做到品质与原研制剂一致 → 随后申报发达国家药监局认证 → 获取资质、连续销售2年后回来“曲线救国”→ 申请国家发改委的“差别定价” → 在各省招标中脱颖而出、独执牛耳。
然而,2008年正值国家大力号召“创新药研发”元年,众多企业均是随波逐流、趋之若鹜地追逐创新药,很少有人专注仿制药,甚至蔑视仿制药。(PS:做好仿制药、其实就是夯实好一个国家的制剂基础,因为仿制药的研发几乎就是制剂开发)
一晃儿7年过去了,国家层面的领导也终于清醒地意识到:(1) 仿制药的重要性和 (2) 我国现阶段仿制药质量与原研药的较大差距。而这7年间,以该药业为代表的、数量极少的一小批头脑清醒企业,在仿制药的道路上心无旁骛、矢志不移地前行,现今开始不断带给我们惊喜与钦佩!(目前-指2015年,该企业还有28个ANDA在等待FDA批准,已经批准了19个,每年上报FDA为10-15个左右)
最后,再劝慰一遍那些有理想、有实力的企业(尤那些财大气粗的股票上市企业):国内申报见好就收;创新药研发适可而止、甚至拿出壮士断腕的勇气(断臂也未尝不可,呵呵~~),抽出资金与资源将本公司已有文号的品种好好梳理一遍,“点石成金”地做出几个“通过发达国家药监局认证”的仿制药,未来前景一定是光明的!
- 谢沐风. 全球最严格的仿制药审评体系—日本药监局要求
- 谢沐风. 溶出一致 ≈ 临床疗效一致?解读《日本版橙皮书》
- 谢沐风解读《日本药品品质再评价工程》官方报告
- 日本厚生労働省. 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン(仿制药生物等效性试验指导原则).2012.
- FDA Guidance for Industry. Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. 1997.
[延伸阅读】
CninMed (医药制剂国际化) 更多独家首发精彩内容。
欢迎制剂国际化同仁注明身份加微信281660433进行交流。
- ANDA制剂研发中QbD与DOE的运用(葛季声、杨东、汤丽娟与褚襄萍等博士干货分享)
- ANDA制剂研发中预BE试验的实施探讨(雷继峰,郭汉江,李冠谕等老师倾情分享)
- 中国制剂国际化企业2016年ANDA批准成绩单
- 美国ANDA仿制药销售的主要渠道-医药分销商与大型连锁药店
……
[声明] 本文为CninMed(医药制剂国际)独家特约专家观点文章, 不代表官方立场。转载请勿做任何修改,欢迎转发。
转载请注明:医药制剂国际化--Hi-Drug药聚旗下网站 » 谢沐风:以科学的溶出方法论“迎战”一致性评价和制剂国际化(美国与日本仿制药审评模式的碰撞与融合)