作者：高翼，系美国汉佛莱医药顾问有限公司项目经理
505(b)(2)是美国独有的新药申请途径，已成为诸多医药公司的开发策略之一，常被比喻为“站在巨人肩膀的攀登之旅”。
今天，笔者和大家一起探讨一下FDA的505(b)(2)申请。
一、法律基础
自1938年《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）颁布以后，所有新药在美国上市之前都必须向FDA提出正式的新药申请。FDA需根据申请者提供的信息对三个方面做出评判：
- 对于拟申报适应症，药物是否安全有效？药物的获益是否大于风险？
- 药物的标签内容是否合适？需要包含哪些内容？
- 药物的制造方法和质量控制是否足以保证其特性、规格、质量和纯度？
1984年国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment），修订后 的《联邦食品、药品和化妆品法案》505部分为新药申请提供了三条路径：
- 505(b)(1)：申请包含完整安全性和有效性研究报告
- 505(b)(2)：申请包含完整安全性和有效性研究报告，但至少有部分信息来源于非申请者开展或申请者无权引用的研究。
- 505(j) ：申请包含信息证明拟申报药物与参比制剂有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。
505(b)(1)和505(b)(2)被称为新药申请（NDA），而505(j)则被称为简略新药申请（ANDA）。505(b)(2)和(j)部分共同替代了FDA先前的“文献NDA”政策，即可以用发表的文献作为药物安全性和有效性的证据。
二、适用范围
505(b)(2)路径可以适用于两种类型的申报，一种是新化学分子（NCE），另一种是已批准药物的改变。
一般情况下，NCE通过505(b)(1)途径申报，但是当部分申报所用数据不是由申请者开展的试验得来，同时申请者又没有权限引用这些试验原始数据时，就必须通过505(b)(2)路径进行申请。大多数情况下NCE申请引用数据的来源是发表的文献。
505(b)(2)路径用的最多的是对已批准药物的改变，包括适应症、配方、剂型、给药途径、用药方案等。法规的初衷是鼓励创新，同时避免重复不必要的已经明了的试验。这些情况下，申请者更多会引用FDA已批准药物（被改变的药物）的安全性有效性数据。
1, 改变剂型， 如固体口服制剂变成液体注射剂
2，改变规格，如10mg/片变为50mg/片
3，改变给药途径 静脉注射变腹腔注射
4，改变复方的成分组成，如复方中的一个活性组成被另一个未经批准的成分替代
5， 改变药物组分，如辅料的质量和含量不同于参比制剂，且不符合505(j)
6， 改变给药方案, 如3片/天变成1片/天
7， 改变活性成分，如活性成分的成盐，成酯，成复合物等
8， 新的复方，如由被批准活性成分组成新的复方
9，改变适应症，如由肺癌变成卵巢癌
10，Rx/OTC变换，有处方药变为非处方药
11，天然或基因重组活性产物，如活性成分和参比制剂一样，但来源是天然或基因重组
12，被证明不具有生物等效性，如仿制药释放速率有显著差异，不具有生物等效性。
三、对制药商的吸引力
505(b)(2)作为505(b)(1)申请与ANDA的中间途径，已经越来越受到生产商的青睐。Camargo统计了2004到2014年的505(b)(2)NDA数量，平均每年有30例以上。仅以2014年数据为例，505(b)(2)申请的数量比505(b)(1)多了15%左右。
四、吸引制药商的原因：
如上，为什么制药商会纷纷选择走505(b)(2)这条路呢？笔者认为有以下三大理由：
1.减少了重复实验和研发投入[505(b)(2) VS 505(b)(1)]
从注册申请的角度来看，505(b)(2)相较505(b)(1)要相对简化。505(b)(1)的研究者需要开展大量的临床前和临床研究来证明药物的安全性有效性，成本和风险都比较高。505(b)(2)的部分安全性有效性证据来源于FDA已批准药物或者已发表的文献，这样就省去了与参比药物重复的实验。
案例：Biovail Lab的盐酸曲马多口服崩解片（Ralivia Flashdose）就是通过505(b)(2)获批的。他的参比制剂是1995年获FDA批准的Ultram，是一种盐酸曲马多速释片，用以治疗相同适应症。Biovail Lab引用了Ultram的安全性和有效性证据，以及药物说明书中的非临床和临床药理数据，而自己只开展了6项评估药物动力学和生物等效性的研究即被批准。由此可见，505(b)(2)路径可以为制药商省去一大笔研发投入，并且大大降低申请风险。
2.较丰厚的市场回报（市场独占期）[505(b)(2) VS 505(j)]
从市场的角度来看，505(b)(2)要比ANDA回报率高。
ANDA的简化申请程序为仿制药生产商节省了大量时间和金钱，但其局限性在于只有首仿药才拥有180天的独占期。这让仿制药企业不得不陷入严酷的价格和市场竞争。
而505(b)(2) 申请一经批准可获得数年的市场独占权[链接1]。比如，申请者自己开展的一项以上临床研究如果对审批起到关键性作用，即可获得3年的市场独占；NCE的505(b)(2)申请可以得到5年独占权；同时505(b)(2)申请也有机会享有孤儿药和儿童药带来的额外独占权。
从这点看来，505(b)(2)新药申请带来的利润要远比ANDA丰厚。
案例1：Pentamidine 开始被批准用于治疗睡眠疾病 。随后的研究发现该药物可用与预防和治疗与AIDS相关的肺孢子虫性肺炎 (PCP)，研发公司将Pentamidine 制成了该新适应症的喷雾剂，并通过505(b)(2)进行新药申请。该适应症被FDA批准并被授予孤儿药资格和7年的市场独占期。最终公司的收购价达到了10亿美元。
案例2：Glycopyrrolate 最早被用于术前、麻醉或插管过程中减少胃部和静脉分泌物。Glycopyrrolate片剂还被批准用于胃溃疡。同样是通过505(b)(2)途径，研究者开发了新的液体制剂，用于治疗罕见病脑性瘫痪。除此之外，该药物还被开发成多种剂型的长效毒蕈碱拮抗剂 (LAMA) 用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD），这些新适应症的市场估值也超过了10亿美元。
3.应对专利悬崖和市场竞争
上述505(b)(2)的两大特点及优势，显然还不能直接促使制药厂商选择505(b)(2)。笔者认为，真正让505(b)(2)成为药物开发主流策略的最直接原因，主要在于制药厂商为应对专利悬崖和市场竞争“不得已”的最佳选择。
一方面，在重磅炸弹纷纷遭遇专利悬崖的境遇下，原研药厂就必须找到新的生存空间。缺乏持续的创新能力是各大原研药厂的现实，而改变原有药物要比筛选新化学分子技术难度低的多，因此，通过505(b)(2)申请新药就理所当然成为一条廉价又相对简单的通路。
另一方面，仿制药企业为了生存也正在加入505(b)(2)申请的行列。虽然仿制药厂本身的研发团队相对比较缺乏，但为了减少市场竞争有两条途径可以尝试：一是选择一些比较难以仿制的产品进行攻克，让竞争对手知难而退；二是挑战技术壁垒较低505(b)(2)产品，一旦成功，不仅可以在某些产品上形成专业优势，同时获得的独占权也规避了同行的竞争。
五、局限性
当然，505(b)(2)也有其固有劣势：
- 第一，申请有可能因为专利问题被耽误。和ANDA一样，505(b)(2)申请必须包含21CFR 314.50(j)所述的专利证明（patient certification）并提前告知专利方。
- 第二，505(b)(2)很多时候需要额外的试验和数据来支持对药物作出的改变。
- 第三，NCE通过505(b)(1)途径申请获得FDA四种加速审批的机会更多[链接2]，这样在审批时间上也可能与505(b)(2)相差不多甚至更快。
因此，对申请途径的选择上需要针对具体产品做相应的评估。
总之，505(b)(2)其实远远超过了申请程序本身的范畴，作为重要的药品开发策略，本文只进行了粗浅的介绍和探讨，很多经典的案例值得制药公司和研究开发者进行更加深入的研究。
作者:高翼，HPC药闻药事/编辑
