作者简介:

余煊强（Lawrence X. Yu）博士（FDA华人，美国FDA仿制药审评部主管科学政策的部长。在美国致力于仿制药新审评政策的研究，并且是质量源于设计（QbD）理念的发起者、倡导者和执行者。兼任美国药学科学家协会（AAPS）物理药学和生物药剂学分会的主席，AAPS杂志副主编等职）。

蒋文蕾，中国药科大学药物分析学士、北京医科大学药学硕士、美国俄亥俄州立大学药剂学博士，曾就职于瑞士诺华制药公司药剂开发部门，在处方前研究、注射剂和口服剂的产品设计开发，及药物传递系统等方面有着丰富的经验。此外，还兼任药学研究（Pharm Res）刊物的评委等职。

美国仿制药审评以坚实的法律法规和科学依据为基础。仿制药企业合理的设计生产，仿制药批准前后严谨的资料审评，以及严格的质量标准和现场考核都保证了仿制药的产品质量。

确定仿制药品中原料药的质量后，下一步就是要确定仿制药品制剂产品的质量。仿制药审评部门会评估以下简化新药申请中的药物制剂部分（Drug product section）：

①制剂产品描述及组分说明；

②药品开发报告：包括确定产品质量框架、仿制药的设计开发、确定关键制剂的工艺参数、以及工艺的控制和改进；

③产品制造信息：包括生产商、批配方、工艺描述和控制、以及工艺验证和评估；

④辅料控制，包括质量标准和分析方法；

⑤制剂控制：包括质量标准、分析方法以及检验结果(尤其要注意杂质的数量和种类)；

⑥有关标准品的描述；

⑦制剂产品包装密封系统说明和质量控制；

⑧制剂产品稳定性信息, 保质期和条件说明。

1. 仿制药制剂的质量审评

1.1 制剂产品描述及组份说明 

QbR包括以下问题：制剂产品包括了哪些组成成分？每个辅料的作用是什么？是否有任何辅料的用量超过被批准的该辅料在同种给药途径下的每日最高用量？仿制药制剂产品与参比药品的差异会造成疗效的差异吗？

仿制药的制剂产品必须含有与参比药品一样质量和剂量的活性药物成分，但辅料的种类及用量可以不同。辅料变化的前提是不能对药品的安全性和有效性产生不良影响。仿制药制剂辅料的每日最高用量不能超过被批准的该辅料在同种给药途径下的每日最高用量。

仿制药制剂产品可采用与参比药不同的设计原理。例如，参比药是骨架型缓释制剂，仿制药可以设计成包衣型缓释制剂。只要两种产品的疗效和安全性是一致的，不同的制剂设计原理是允许的。但对注射剂、眼药、耳用药品，其仿制药制剂组成成分有更为严格的要求。注射剂：除了防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂，其他辅料必须同种同量。耳用药：除了防腐剂、缓冲剂、增稠剂和渗透压调节剂，其他辅料必须同种同量。
1.2 药品开发报告

仿制药厂家的目标是设计一个与参比药品等同的产品。基于FDA关于药品质量源于设计（Quality by design，QbD）而非来自监测（Quality by testing and inspection）的国际药品生产质量管理新趋向，FDA审评员应该评估仿制药产品的设计。一旦对产品设计有了深入的了解，才能设置合理的质量标准和其它方面的要求来保证仿制药厂家有能力持续一致地生产高质量的产品。药品开发报告中的问题可用于引导审评员找到有关产品设计的信息，也给仿制药厂家绝好的机会来解释他们做了什么以及为什么这么做。

QbR包括以下问题：关于原料药和辅料：原料药的哪些理化性质会影响药物产品开发、制造、及疗效？哪些证据支持原料药和辅料的兼容性？

原料药的性质分为物理、化学、生物、和机械性质，包括颜色、气味、颗粒大小等。例如，若在处方前实验中，仿制药厂家发现一个原料药有流动性差，酸性条件下不稳定等问题。另外，此药品剂量也大，制剂含药量较高。仿制药厂家可选择合适的辅料来调节制剂处方的pH，并减少处方的吸湿性，来克服该药酸性条件下不稳定的问题。关于原料药流动性差，可选择制粒工艺来克服，以增加该产品的可生产性。

关于原料药和辅料的兼容性，仿制药审评部门一般接受常用的二元混合物（原料药与一种辅料）或原型制剂的稳定性研究。该研究可以通过实验设计的方法来进行，排除不兼容的辅料，并找出与产品质量和工艺相关的关键辅料特性、用量和级别。

关于制剂配方：药物制剂产品应具备什么样的属性？如何设计药物制剂产品来获得这些属性的？有研究过其他的制剂配方和机制吗？如何选定辅料和其等级的？制剂配方是如何最后优化的？

对于药物制剂产品应具备的属性，一般是审评仿制药厂家是否在他们的产品设计中涵盖了所有目标产品质量概况应包含的元素。另外，也审评仿制药厂家怎么设计他们的产品以达到生物等效性和其他目标产品质量概况中的指标，例如释放机制的选择，关键的制剂配方和工艺的选择。如果实验设计的方法用于确认和优化配方并拟订了配方的设计空间，仿制药审评部门会评估这些提议是否合理。这些信息有助于评估产品批准后制剂配方改变，设定原料药和辅料的标准限度等。

关于制造工艺：如何选择制造工艺来制造这种药物产品？制造工艺和步骤是如何与药物产品质量相关联的？关键的工艺参数是如何确定，监督，和/或控制的？有哪些工艺放大的经验？

关于工艺的部分，审评员主要想找到两个答案：仿制药厂家的放大工艺能保证上市批次的产品质量与报批批次一致吗？仿制药厂家能持续一致的生产相同质量的产品吗？

制造工艺部分的问题按以下思路设计：第一，希望把工艺选择的理由与原药性质关联起来。第二，把工艺选择与最终药物制剂产品质量关联起来，并希望鉴别关键工艺步骤。例如，一旦造粒过程被选择，应说明选择某个特定方法的理由。第三，要求仿制药厂家提供关键工艺参数确定、监督、和/或控制的信息。关键工艺参数的确定可以通过以往经验也可以是实验的结果。流程控制是否运用操作范围，被验证的可接受范围，或者设计空间，或者工艺流程分析技术等将在此讨论。此外，仿制药审评部门希望了解仿制药厂家对某些关键工艺步骤放大的经验，包括小试到中试生产的经验，仪器经销商提供的某生产设备的工艺放大因子，其它运用同一工艺的被批准产品的生产经验，以及工艺放大模型和参数分析的情况。通过对这些资料的评估，仿制药审评部门将判断仿制药厂家拟定的工艺放大计划是否可行，哪些上市批次生产中的操作参数必须改变或者不变以保证产品质量的稳定。

关于产品包装：为了确保产品性能，有哪些具体的包装属性是必须具备的？

关于产品包装部分，一般将审评哪些是包装需要的特性，包括成分、适合性（保护产品，兼容性，功效）和安全性。
1.3 产品制造信息

QbR包括以下问题：谁生产药物制剂产品？药物制剂产品制造过程中有哪些步骤？报批批次每个主要步骤的产率是多少？报批批次和上市批次配方是否准确地反映了药物制剂产品的成分？如果不是，区别在哪里？有何理由？用哪些工艺流程检验和控制来确保每一个步骤是成功的？上市批次和报批批次的规模相差多大？在不同生产规模时使用的设备是否有相同的设计操作原则？在拟定的工艺放大计划中，操作参数将做什么的调整才能确保产品符合所有的流程和最终产品的质量标准？有什么证据支持这一工艺可以放大到上市规模？

在药品开发报告中的制造工艺部分，审评者评估仿制药厂家对药物制剂产品制造工艺的了解；在产品制造信息部分，审评者评估具体的仿制药厂家所承诺的药物制剂产品的制造工艺。

仿制药制剂可以采取与参比药不同的工艺线路。审评者会评估生产企业提供的制剂工艺及线路、流程控制和终点控制参数、每个步骤的产率、申报批次（exhibit batch）和上市批次 (commercial batch) 的配方及大小区别，生产设备及设备运行原理区别，以及支持工艺放大成功的证据。在工艺放大中，审评者一般预期产品制造工艺、流程测试、以及制剂产品释放标准是固定的，仿制药厂家可以灵活调节操作参数（时间，流速，温度等）来满足产品质量一致。

1.4 辅料控制

QbR包括以下问题：辅料的质量标准是什么？它们适合于其用途吗？

制剂产品中有的辅料可能有在药典中收录。药典中收录的辅料必须符合药典标准（最基本要求）。如果此辅料的某一特定性质会影响其特定功能，例如某高分子辅料的颗粒大小会影响其产生的缓释功能，颗粒大小应包括在辅料质量标准里。对于动物来源的辅料，审评员需知道有无BSE/TSE（疯牛病/传染型海绵状脑病）声明和原产地情况。对全新的辅料，审评员会查找有无安全认证，和更多关于辅料生产，控制的资料。
1.5 制剂控制

QbR包括以下问题：药物制剂产品的质量标准是什么？它包括了所有的关键药品属性吗？质量标准中的分析方法适合其预定用途吗？若有需要，验证了吗？标准限度的接受理由是什么？

关于药物制剂产品的质量控制，仿制药生产厂家提供制剂产品的质量标准（包括测试项目、分析方法和标准限度）、分析方法验证、和制剂产品的检测结果。一般来说，制剂质量的标准测试项目既要设置通用性的项目如包括外观、成分鉴定、含量、杂质等，又要设置针对产品自身特点的项目，如片剂有溶出度、制剂均匀度测试，针剂有渗透压、不溶性微粒、细胞内毒素测试。质量标准限度的确定首先应基于对药品安全性和有效性的考虑，并应考虑分析方法的误差。

常用的测试项目包括外观、成分鉴定、含量等。制剂的外观是考察样品的外形和颜色，如片剂的颜色形状，片面有无印字或刻痕或有商标记号等。成分鉴定试验一般至少采用一种有专属性的分析方法，或两种以上不同类的分析方法。制剂的含量标准限度一般是90.0%～110.0%。含量测定方法需要有专属性和准确性。

为了确保每个单位剂量的制剂（unit dosage form）的一致性，每个批次的单位剂量的制剂应该含有与标示量非常接近的药量。制剂均匀度（Uniformity of dosage form）被定义为在单位剂量的制剂中药物含量的均匀程度，是制剂质量控制的一个重要指标。制剂均匀度可通过含量均匀度（content uniformity）和重量变异(weight variability)来测定。

溶出度是指在规定的溶剂和测试条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。药物溶出度可以在一定程度上反映主药的溶解性，晶型、粒度、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，从而间接反映仿制药制剂的生物等效性，因此是固体制剂中药品质量控制的必检项目之一。脆碎度是用于检查非包衣片、包衣片片芯的脆碎情况及其物理强度的指标。

药物制剂产品中杂质的含义与原料药相同，但制剂中杂质的考察重点是降解产物。制剂工艺中若使用了有毒的有机溶剂，应进行有机溶剂残留量的检测。和原料药一样，仿制药物制剂中的杂质限量标准也需考虑多重因素，参考多方资料。ICH Q3B(R)是针对药物制剂中杂质制定的一个通用标准。
1.6 有关标准品

QbR包括1个问题：首要参比标准怎么认证的？与原料药部分要求相同。
1.7 制剂产品包装密封系统说明和质量控制

QbR包括1个问题：什么样的包装用于药物制剂产品的包装和储存？

这种包装有被认证适合于此种剂型吗？仿制药包装材料是否符合法规药典的标准也将在此仅进行评估。常用的包装材料评价标准是USP<660>，USP<661>，和USP<671>和21CFR中的法规。另外也要评估选用的包装材料是否符合标签宣称的一些功能和保证药品稳定性。
1.8 制剂产品稳定性信息以及保质期和和贮存条件说明

在此部分，仿制药审评部门将评估仿制药制剂产品的稳定性质量标准。制剂的稳定性质量标准中，有可能随时间变化的产品性能将被保留测试，如片剂外观、含量、溶出度、杂质、含水量。如同原料药，制剂的稳定性实验也包括影响因素试验、加速试验和长期试验三类。各项测试的标准限度将基于仿制药制剂的加速试验和长期试验的数据，或参比药的长期试验数据。
2.确定仿制药品在FDA cGMP标准下进行生产

FDA要求所有仿制药原料药，制剂产品在符合现行药品生产质量管理规范(current Good Manufacturing Practices，cGMP)的条件下进行生产。cGMP和药典标准一样，属于最低标准，是法定必须达到的规范。只有真实规范的药品研究工作,才能取得科学严谨的实验数据,保证药品上市后质量可控，安全有效。

在所有的申报资料通过以后， FDA会对申报厂家进行批准前的一次现场考核，确认药品的研究、开发工作与药品管理法规要求相符，原始记录与提交的文件资料一致，为最终评价仿制药质量提供依据。

FDA核查的内容比较广泛，包括对研究场地与设施、药品生产过程、研究方法与步骤、药品生产质量管理规范、各项有关研究记录、文件的归档、研究人员的资格、标准操作程序及其可重复性等详细的资料核查。另外, FDA也会对工艺流程中关键步骤的操作条件、方法及设备的验证结果进行重点性的检查。

一但发现不符合cGMP的规范，即使未发现产品有任何质量问题，FDA将对制药企业进行严格惩治。最近的一个案例是2008年9月16日，印度第二大仿制药厂兰伯西（Ranbaxy）因不符合cGMP的规范，被FDA全面禁止它在Dewas和Paonta Sahib两个工厂生产的产品（包括原料药和制剂）进入美国。同时，FDA还停止了对其新的仿制药申请的审批。

该案例表明FDA的cGMP督察体制是有效的。FDA严格的执法和仿制药企业的职业道德保证了仿制药品的质量。
3.确保仿制药品批准后的产品质量

仿制药品批准后，通常头三批产品需要留样做稳定性实验，随后每年至少留样一批产品观测其稳定性。对批准后的药品生产工艺及其他变更和积累的稳定性数据需要以批准后补充材料的形式递交FDA审阅。通过对这些补充材料的申评，FDA可以确保仿制药品批准后产品质量的稳定性。

如表1所示，根据变更对药品质量、安全，有效性等方面的影响程度，FDA将补充资料申请分为三类。

对于一些可能会影响到产品质量的显著变更，如原料药来源的改变，生产地点的改变，产品质量标准的改变等，必须通过FDA批准后才可以实施这些变更。例如，放松某些质量标准限度，取消某些质量标准的测试项目，建立新的测试分析方法等都需要报批为Prior approval supplement以便FDA审评。关于一些与原料药、中间体、制剂产品、制剂中间材料、产品包装、产品标签等有关的生产地改变，也需要通过FDA批准后才可以实施这些变更。

4. 结语

美国仿制药审评以坚实的法律法规和科学依据为基础。仿制药企业合理的设计生产，仿制药批准前后严谨的资料审评，以及严格的质量标准和现场考核都保证了仿制药的产品质量。近年来问题为导向的审评模式更是融汇了质量源于设计的理念，有利于药品生产企业提高产品质量，有利于审评监管部门对药品质量实施合理监管，有利于患者用上高质量，更安全、更有效的仿制药品。

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