本文原文为：雷继峰，杨建红. 美国仿制药审评审批制度的经验分析与研究[J].中国新药杂志，2016,25（19）：2240-2249.

【作者简介】

雷继锋，上海安必生物制药技术有限公司，工程师，主要从事制剂研发和工业化生产工作；

杨建红，国家食品药品监督管理局药品审评中心，主任药师，主要从事药品技术审评工作。

导语 发展仿制药可以提高药品可及性，控制药品费用。但是，仿制药的管理并不容易。我国是化学仿制药生产大国，但远非化学仿制药生产强国。为了使人民群众以更适宜的价格获得安全有效高质量的药品，改进仿制药的监管、推动仿制药产业的供给侧结构性改革已成为我国药监部门“十三五”的重要工作。为此，我们有必要系统研究和分析国际仿制药管理的经验，为我国仿制药审评审批制度改革提供参考。

1 引言

20世纪60年代，美国确立了FDA药品审评审批制度，要求所有上市药品不仅要具有安全性，还要证明有效性。在这一制度下，药品的研究与开发成为一个时间周期长、投入费用高的过程，与此同时，制药企业的知识产权和创新动力都得到有力保护。20世纪80年代，美国开始系统地建立仿制药管理制度。30年过去，美国仿制药产业在规范中得以长足发展。根据IMS的数据统计，目前仿制药已占美国处方量市场份额的88%，2005-2014年间，为美国的医保系统节约了1.68万亿美元[1]。仿制药管理制度功不可没。

本文在全面梳理有关制度的基础上，从稳定的基本制度框架、连贯的审评程序和系统的技术标准3个层面，对美国仿制药审评审批制度进行系统介绍。

2 稳定的基本制度框架

2.1 法律赋予仿制药明确定位

美国1984年出台Hatch-Waxman法案（药品价格竞争与专利期补偿法案）对联邦《食品药品和化妆品法》进行了修订和补充，为新药审评审批建立了3个通道：第1通道是505（b）（1）原创新药，一般是新化学实体（newmolecular entity, new chemical entity）；第2通道是505（b）（2）优化新药（或改良性新药），主要包括活性成分的新酯或新盐、新剂型、新组合、新给药途径（new route of administration）、新适应症（new indication）等；第3通道是505（j），即仿制药[2]。法律明确规定新化学实体专利保护期和市场独占期以后，允许企业通过“简化新药上市申请”（ANDA）通道，申请与已上市参比制剂（reference  listed drug,RLD）具有相同活性成分、相同剂量、相同剂型、相同给药途径的仿制药上市。FDA不断采取一系列技术和制度创新，包括2007年开始实施的基于问题的审评（questions based review),2012年仿制药企业付费修正法案（Generic Drug User Fee Amendments ,简称GDUFA）的实施，都有力促进了美国仿制药的发展。

2.2 药品持证人（MAH）制度

美国联邦《食品药品和化妆品法》规定，任何自然人和法人只要符合法律规定的要求，都可以持有新药或仿制药。药品持有者（sponsor，license holder，欧洲称为marketing authorization holder，MAH）与药品生产者（manufacturer, 或contract manufacture organization，CMO）可以是同一个法人实体，也可以不是同一个法人实体。药品持有者不一定投资建设药品生产工厂，但可以直接销售药品或委托药品销售者。药品拥有者、药品生产者和药品销售者可以是一个法人实体，也可以是3个不同的法人实体。药品持有者的药品批准文号可以自由的买卖转移（ownership transfer），只要在美国FDA申请备案即可；但如果要改变药品生产者（场地）则需要FDA事先批准（prior approval supplement, PAS）。一方面，药品持有者承担药品的医学责任（不良反应等）和质量责任（污染，交叉污染和混淆等可能产生对患者的影响及召回，投诉等处理）；另一方面，由于药品是由药品生产者生产的，药品生产者必须符合GMP要求，药品生产者同样要承担药品的质量责任，如投诉处理、召回等；药品销售者也必须符合药品流通中的各项要求，同样也要承担药品的质量责任。在质量协议中，药品持有者、药品生产者和药品销售者明确约定各自的责任。为了规避风险，通常一方、双方或三方会基于药品的治疗风险与保险公司商定保险总额和保险费率。保险可以覆盖一个药品，也可以覆盖相关的所有药品。

药品持有人制度的建立使得一个药品公司可以拥有多个药品，但却可以按照药品类别在不同的药品生产者的工厂生产。因此，药品持证人制度有利于实施药品生产的专业化和集约化，从而更好地保障药品质量和提高药品生产效率。该制度的建立还有利于研发实力较强的机构不用建设药品生产工厂，将资源专注于药品研发质量、研发效率和技术转移；药品持有人制度允许药品批准文号的自由转移，该制度也有利于已有的药品持有者兼并重组，提高产业集中度，最终达到减少药品拥有者和药品生产者的数量，便于集约化生产和质量控制，也便于药品监管。事实上，自欧美实施药品持有者制度以来，药品持有者、药品生产者和药品销售者的数量在过去几十年中并没有增加，而是持续减少，大多数药品的持有者同时也是药品生产者和药品的销售者。

2.3 建立橙皮书明确参比制剂

为了保证仿制药质量，美国法律要求仿制药必须与指定的参比制剂药学等效和生物等效，避免仿制过程中的质量误差传递。FDA建立橙皮书（Orange book: Approved Drug Productswith Therapeutic Equivalence Evaluations）。FDA橙皮书上例举了已批准上市的新药和仿制药信息，指定参比制剂和参比制剂的药品持有者。参比制剂通常为原研药的最高规格，也有例外情况。例如，Felodipine是阿斯利康公司的原研药品，仿制药进入市场后阿斯利康的原研药从市场退出了，FDA便指定已上市的第二家仿制药——MYLAN公司生产的仿制药为RLD；再如，Bupropion XL是由葛兰素在2003年上市的改良型新药，起初FDA出于安全性考虑，指定150 mg为RLD，后来因疗效原因又指定300 mg为RLD。

GDUFA实施后，FDA开发了橘皮书移动终端（OrangeBook Express Mobile App），可在橘皮书中查询已获批药物、专利和市场独占权的有关信息，查询一种药品是否被认为是疗效一致（therapeutic equivalent），查询上市信息（处方药，非处方药，停产情况等），了解专利到期及新增专利情况。该APP已于2015年11月9日上线，目前已有1.8万次下载，Android和iOS系统都可以使用。

2.4 专利挑战激励制度和鼓励首仿制度

首仿药物是指对已上市原研药物的第一个仿制药，能够提高患者对药物的可及性，具有公共卫生的优先意义。美国从制度设计上就鼓励仿制药与原研药进行竞争。

一方面，FDA鼓励对原研药物的专利进行挑战。通常，原研药厂家会申请化合物和制剂等多个专利并在橙皮书中列明专利号和专利过期时间，仿制药厂家在申请仿制药时提出专利声明。正常情况下，在原研药品专利有效期间，仿制药获得的是预批准（tentative approval），通常不能上市。1984年Hatch-Waxman法确定了一项制度，明确为首家对原研药提出专利挑战并赢得专利诉讼的药品持有者设定180d的市场独占期——这就是第4项（PIV）专利声明，针对已有专利进行挑战的制度。在仿制药上市后的180d内，FDA不会批准第2家仿制药上市。通常，在美国首家（或第1批）上市的仿制药很多都是专利挑战成功并获得上市的。

另一方面，FDA建立首仿药的优先审批通道，力保原研药物专利到期之时仿制药可以及时上市。根据GDUFA要求，从2015财年开始，每个首仿药申请的时限是15个月。FDA努力为这些可能的首仿药提供更为快速的审评服务，专门开放了一个“建议窗”（docket）来征集针对技术问题的建议。

FDA对挑战专利的ANDA申请、美国市场的紧缺药品、用于艾滋病的总统紧急计划类药品(PEPFAR)、用于公共健康紧急需要的药品等予以优先审评[3]，FDA为此颁布了公开透明的优先审评程序，建立了一支旨在加快审评的队伍，强化计算机管理系统来帮助精简流程、提高审评效率。

2.5 GDUFA解决仿制药审评积压

2012年，FDA和仿制药产业共同商讨研究，提出了建立仿制药企业付费制度的建议,国会批准了GDUFA。根据GDUFA法案，产业界同意连续5年、每年支付大约3亿美元，FDA承诺达到特定的审评审批绩效目标。具体的绩效目标参见由FDA与产业界谈判达成的“仿制药企业付费法项目绩效目标和流程协议书”（即“GDUFA承诺信”）。考虑到实施GDUFA需要增加人手、组织重构和追赶进度所需要的时间，第一个5年项目只在后期设立了绩效目标。GDUFA 对ANDAs首次申请、ANDAs补正申请（amendment）以及变更补充申请（prior approval supplements）设定的绩效目标是一个FDA对申请采取“首轮决定”（first Action）的时间表。目前，FDA已经达到或超过GDUFA承诺信上列出的所有绩效目标。根据GDUFA的规定，企业收费包括审评费（2016年度约7.6万美金）、场地费（约25.9万美金）、立卷审查不通过费用（扣除25%的申报费用）等。

2.6 实施确保质量的管理规范制度

从仿制药的发展历史而言，仿制药行业和FDA付出大量努力才使公众相信仿制药和原研药品的治疗等效。一方面，法规要求临床研究机构全面实施GCP和GLP确保临床数据的真实可靠。仿制药的生物等效性（BE）研究是仿制药能否在临床上替代价格昂贵的原研药的关键。只要符合GCP和GLP，美国FDA接受来自全球任何临床研究机构的BE研究结果。开展BE研究的机构可以是医疗机构，也可以是任何非医疗的专业机构；非医疗的专业机构必须要有职业医生从事受试者筛选和急救等工作。FDA对这些机构实施定期和不定期的现场检查，确保其符合GCP和GLP的要求。仿制药申办者也会自行或委托第三方专业机构对开展BE试验的机构进行审计和现场监察。评判临床机构的关键不是其BE的成功通过率，而是其是否符合GCP和GLP。一家BE临床机构如果违背GCP和GLP，其代价是过去所做的全部临床研究结果不被FDA接受，其结果通常就是关门破产。另一方面，FDA加大GMP的现场检查力度和违规惩处力度。GDUFA总体目标是加大对所有的生产商GMP的检查力度，无论是对制剂工厂还是原料药工厂的检查，特别是针对海外工厂的检查。

3 连贯的审评程序

3.1 遵循仿制药研发规律，实行一报一批审评程序

美国仿制药审评以“与原研药药学等效和生物等效”为审评目标。在仿制药的研发中，处方工艺以药学等效和BE为研究目标，仿制药的处方工艺通常需要根据BE试验结果进行调整和最终确定。因此，FDA要求企业将仿制药的药学研究结果和生物等效性试验结果一起申报，符合要求后批准上市。这样的申报程序更符合仿制药的研发目的。

人体BE研究通常是安全的，因为原研药品的安全性和有效性经过大量规范的临床试验获得验证，原研药品上市后在使用中的不良反应获得较充分的了解和认知，因此不再需要设立批准生物等效性试验的程序可以保障受试者安全。

3.2 原料药和新辅料实行DMF申报, 实现关联审评

考虑到原料药的质量服务于制剂的生产质量需求，美国不将原料药纳入药品范畴，不单独进行审批，而是以DMF方式申报，实现与制剂关联审评。制剂生产商和政府监管部门依照ICH Q7指南对原料药的生产质量进行监管。由于同一原料药可供多个制剂生产商使用，各制剂生产商对原料药质量的要求可能不尽相同，按照原料药关联制剂审评的方式，原料药的DMF会接受FDA多次审查。从这个角度而言，原料药厂商受到更多更精准的监管，更有利于保证制剂的质量。

原料药DMF的申报文件包含保密部分（该部分仅供FDA使用）和公开部分（供制剂厂家使用）。FDA对DMF申报文件进行完整性审查（completenessassessments）。FDA基于制剂药品的申请启动对制剂所使用的原料药DMF的技术审评后，会提出缺陷项目要求，原料药厂家必须补充研究并提交资料。只有原料药DMF经过FDA审评符合要求并原料药工厂GMP检查合格后，制剂才可能获得批准。

FDA对辅料的管理与原料药略有不同。对于已有美国药典标准的辅料，只要符合USP标准便可用于仿制药的申报，不需要申报DMF。对于新的辅料和特殊制剂中的功能性辅料（如脂质体中的卵磷脂等），需要通过申报DMF并与制剂关联审评^[4]。同时，FDA基于新药中辅料的使用量建立了辅料的安全参考用量，详见Inactive IngredientsDatabase(IID)。

3.3 实施立卷审查，保证实质性审评的可评价性

按照注册申请流程，FDA首先对注册申请资料的完整性进行立卷审查，以确定是否接受申请。审评人员依据《ANDA申请完整性和可接受性核对清单》^[5]进行审查。对于通过立卷审查的，确定相应的审评程序（如采用优先审评程序或标准审评程序），制定审评时限目标，发出立卷审查结果通知函。对于未通过立卷审查的，告知拒绝理由。随着2012年GDUFA法案的实施，为了实现GDUFA的绩效目标，FDA仿制药办公室总结了历年立卷审查拒绝接受的缺陷，于2013年9月发布了ANDA拒绝接受标准指南（Refuseto Receive Guidance ,RTR Draft)^[6]，该指南将缺陷分为重大缺陷和小缺陷。若有一个重大缺陷或10个以上小缺陷，FDA可以拒绝受理并扣除25%的审评费。该指南2015年正式发布(Final)，其目的是帮助申请人提高ANDA的申报质量。2014年6月，FDA出台了ANDA申请格式与内容指南^[7]，指导申请人撰写申报资料。

3.4 加强审评过程的沟通，提高审评效率

对于新药申请，从临床试验方案的制定、临床试验进程中问题的探讨到新药上市申请（NDA），FDA的审评部门与申办者保持密切沟通。对于仿制药申请，FDA同样重视审评过程中的沟通交流。

为提高仿制药CMC的审评效率，FDA于2014年12月出台了CMC审评过程中与质量办公室的实时沟通^[8]，规定FDA在发出正式函件之前，包括预批准函（tentative approval）、批准函（approval）、完整审评意见函（complete response），都要与申请人进行实时交流。针对在审评过程中所发现的缺陷项、需要澄清的信息与问题等，及时与企业沟通，这样便于申请人准确理解重大缺陷的要求，提高缺陷信回复的质量,有效提高审评效率、缩短批准时间。截止2015年4月份，已经进行了725次针对缺陷项的沟通^[9]。

另外，FDA注重建立与业界的沟通机制，例如FDA与美国制药科学家协会（AAPS），国际制药工程协会（ISPE）和美国仿制药协会（GPhA)等机构定期举办会议，讨论科学、法规和质量等问题，这些会议由FDA和企业人员共同主持、报告和问答，交流FDA的最新的想法和工业界对FDA监管理念和举措的最新思考和实践经验，针对存在的问题，进行理性探讨，共同寻找改进的方向和办法。

3.5 实施批准前检查，确认药品的生产与控制

上世纪九十年代早期，FDA开始将批准前检查（pre approval inspection）作为新药和仿制药上市前审评的一部分。其目的在于对申请中的数据真实性和准确性进行检查和分析，并检查生产企业依照cGMP生产药品的能力。FDA在仿制药审评过程中基于风险，根据剂型类别、生产企业既往接受检查的时间和地点，确定是否需要实施批准前的检查。对于首次申请的生产企业或者高风险剂型的产品等通常会启动PAI。对于已多次成功接受PAI的速释制剂，可能不会收到PAI检查通知。

PAI检查通常由GMP检查员（investigator）和分析人员（chemist）共同完成。审查内容既包括ANDA申请中提交的批记录、分析方法验证以及分析检验结果、稳定性试验结果等药品申报信息，也包括审查生产质量等6大体系等。今后，PAI检查还将逐步增加药品审评人员（reviewer）的参与。

3.6 建立基于风险的变更管理，鼓励持续改进

FDA建立了基于风险的变更管理制度，通过法规和变更的技术指南指导企业开展必要的研究,以支持某项变更，如针对速释口服制剂、缓释口服制剂的组分和组成、生产场地、生产规模、生产工艺、生产设备、质量标准等的变更指南，以鼓励企业持续改进保证药品质量[10]。

基于风险的变更管理制度，核心是基于风险的不同、采取不同的申报和执行变更的方式。对于Ⅰ类变更（对药品质量影响较小的变更），报告方式为在年度报告中说明具体变更及研究情况，执行方式为即可执行；对于Ⅱ类变更（对质量有较大潜在影响的变更），报告方式及执行方式有2种:①提交CBE-0（change being effective）补充资料说明变更详情，补充材料提交后就可以执行变更。②提交CBE-30补充材料说明变更详情，需待补充材料提交30d后，则可执行；对于Ⅲ类变更（对质量有重大潜在影响的变更），报告方式为提交prior approval supplementary（PAS）补充材料，说明变更详情，执行方式为PAS申请得到批准后才可以执行。

4 系统的技术标准

按照美国法律规定，仿制药与原研药需要具有相同的活性成分、相同的剂型、相同的剂量、相同的给药途径和相同的适应症，同时还需要药学等效和生物等效，即仿制药与原研药“5个相同”和“2个等效”，从而实现对原研药的可替代性。需要说明的是，对于口服固体制剂，仿制药与参比制剂在药物释放机理，原料药晶型、辅料成分和组成、仿制药的大小、形状、颜色等方面，可以相同也可以有所不同，但要遵循FDA发布的相关工业指南^[11-16]。对于注射制剂、滴眼剂或滴耳剂等无菌制剂，FDA要求仿制药与参比制剂需要定性和定量相同（即所谓的Q1和Q2），但不包括pH调节剂、防腐剂等。FDA对于仿制药的审评，重点关注以下3个方面的一致性。

4.1 仿制药与参比制剂的药学一致性

仿制药的药学等效审评，除了前面谈及的5个相同以外，仿制药化学、生产和控制（chemistry,manufacture &control ，CMC）是药学等效审评的重要内容。FDA对仿制药CMC审评的内容和方式是持续改进的。2007年，FDA开始实施仿制药基于问题的审评（questions based review，QbR），这是质量源于设计（quality by design,QbD）理念的具体体现。这些审评问题反映了FDA对仿制药CMC审评内容的新认识。QbR近年来不断修改和完善，历经数个版本，最近一次更新发布的时间是2014年11月，这个版本的QbR体现在CTD申报文件模块2的质量综述中（ qualityoverall summary,QOS），在QOS中，原料药有24个问题，制剂有38个问题^[17]。归纳起来，主要有以下6个方面。

4.1.1 确定药品质量目标概况（QTPP）及关键质量属性（CQA）   

QbD是一个科学技术及质量风险管理相结合的系统性研发方法，它始于预先制定好的目标，强调对产品和生产工艺的理解及控制。QbD从患者对药品的临床需求着手，先确定药品质量的目标概况（Quality TargetProduct Profile，QTPP），形成产品开发设计的基础。QTPP 主要考虑临床使用条件、给药途径、剂型和药物传递系统、药动学参数或生物等效性、剂量规格、药品包装材料和形式等因素。

在确定QTTP后，需要研究药品的质量属性（quality attributes），对口服固体制剂(oral soliddosage， OSD）质量属性包括其有效成分鉴别、含量、含量均匀度、降解产物、残留溶剂、药物释放或溶出度、水分含量、微生物限度，以及物理属性，如颜色、形状、大小、气味、产品刻痕和脆碎度等。OSD药品的这些质量属性可以是关键的质量属性（critical qualityattributes，CQA），也可以是非关键性的。一个质量属性是否关键，取决于当该属性超出可接受范围时对患者引起的伤害程度，应该依据化合物的特性和制剂剂型的特点确定制剂产品的关键质量属性（CQA）。QbD中对QTTP和CQA的研究确定是围绕患者的需求和对患者产生的影响来决定，并以临床疗效和安全为目标^[18-19]。

对于仿制药而言，QTTP和CQA通常是通过研究参比制剂的说明书以及参比制剂的质量属性等来确定。参比制剂的研究包括但不限于以下内容：了解参比制剂的适应症、适用人群、用法用量、最大日剂量、药理作用、药动学以及辅料成分等；进行必要的逆向工程研究参比制剂可能的处方组成和工艺；进行必要的检验从而了解参比制剂的各项质量属性如含量、杂质、有机残留、水分、硬度、崩解及溶出等。

FDA迄今发布的工业指南中并未要求仿制药的申办者对3个批号的参比制剂进行研究，也不要求研究参比制剂的稳定性并将参比制剂的稳定性与仿制药的稳定性进行对比。仿制药申报者通常对1个或2个批号的参比制剂开展研究，在特别情况下，可能对参比制剂的多个批次开展研究，如有必要也可以对参比制剂的稳定性进行研究，但这些均不是FDA的强制要求。

4.1.2 以BE为目标的仿制药的处方和工艺研究  

FDA要求处方和工艺开发以QTPP和CQA为目标，当然包含生物等效（BE）的要求。药物研发应基于科学原理和风险，考虑原料药和辅料的性质，这些性质包括原料药和辅料的化学性质、物理性质、机械性质和生物学性质。仿制药的处方和工艺既要满足药品关键质量属性和稳定性的质量要求，更要符合生物等效的要求。仿制药申办者往往通过BE试验来最终确定处方和工艺，尤其是针对缓控释制剂的研究。FDA要求提供各个研究批量下的处方和工艺比较，提供历次预BE试验结果，正式BE试验结果以及相应的处方工艺^[20]。

4.1.3 溶出度和体内相关的质量指标 

对于口服固体制剂和其他相关剂型，FDA在网站发布了具体药品的溶出度数据库（参见FDA数据库网站）。该数据库或规定了该品种的溶出介质、容量、方法、取样点及接受标准等，或规定了参见美国药典的溶出度方法。通常在仿制药的申报资料中，只需要提供FDA溶出度数据库中指定方法下的溶出度比较。除非某些药品的生物等效（BE）指南中明确要求多个介质的溶出度比较，这种情况下就要按照该药品（以缓控释制剂为多）BE指南规定的溶出方法开展研究。FDA要求提供仿制药与参比制剂在FDA溶出度数据库指定方法下的溶出比较，但并不要求仿制药与参比制剂溶出度相似（不要求f2＞50）。

不过，近几年FDA鼓励在仿制药的研发中开发具有临床相关的体外质量指标^[21]。若仿制药申报者认为FDA规定的溶出方法或药典的溶出度方法与药品体内生理条件不相关，不适宜作为溶出方法，则可以开发并验证新的溶出度方法（参见FDA在2016年5月18日与美国仿制药协会的交流报告）^[22]。FDA鼓励仿制药申报者探索各种溶出条件下的溶出度，并力图开发出具有预测力（predictivedissolution method)或与临床相关的体外溶出度方法(bio relevancedissolution method)。事实上，仿制药企业在研发中通常会研究多种溶出条件下的溶出行为并开展其它相关项目的测试比较，以便增加生物等效试验成功的可能性。

需要特别说明的是，FDA对有些制剂可能要求提供多个溶出介质条件下的溶出度比较，甚至还要求有其它方面的比较，例如剂量突释（dose dumping)和特别条件下的稳定性研究等；但FDA并不要求仿制药和参比制剂的溶出度一致（f2＞50），每个药品的具体溶出和其他测试项目要求可参考该药品的BE指南。

此外，FDA对仿制药的溶出方法和限度并不一定要求符合USP药典中收载的溶出度标准。只要是FDA批准的药品，如果仿制药与参比制剂厂家同意，便可收录到USP。例如，硝苯地平控释片，USP39版收载了8个溶出方法；坦洛新缓释胶囊，USP39版收载了9个溶出方法；盐酸安非他酮缓释片（qd），USP39版收载了7个溶出方法。

为什么FDA对仿制药的溶出并不强制要求与参比制剂的溶出一致，FDA也不要求仿制药的溶出与现有药典的溶出一致呢？主要是因为FDA允许仿制药企业在仿制药的药物释放机理、原料药晶型和粒径等、辅料的成分、规格和组成等、制备工艺等、仿制药的大小、形状、颜色等等方面，可以与参比制剂不同。仿制药厂家或因挑战制剂专利，或因成本、工艺或设备等方面的考虑，其原料药晶型，粒径，处方和工艺等等常常与参比制剂不同，故而体外溶出条件较难与参比制剂一致。可以说，在美国仿制药市场，体外溶出不同而生物等效的仿制药屡见不鲜。

4.1.4 仿制药商业批批量和申报批批量的要求   

患者使用的仿制药是在商业化批量下生产的。FDA要保证商业化批量生产的药品与申报批的药品同样安全有效。为此，FDA要求商业化批量应该在申报批批量的10倍之内，同时申报批批量具有一定规模，要求仿制药申报资料中提供商业批批量和申报批（BE批）批量的详细比较，例如处方和工艺的比较、设备和工艺参数的比较、控制策略的比较等。此外，还要提供3批己执行的申报批批记录和拟定的商业批批记录，供FDA审阅及现场检查用。

将来FDA还有可能要求特殊制剂（如缓控释制剂、微球、脂质体、冻干制剂等）的申报批批量接近或等同商业化的批量，以避免这些特殊制剂在商业化放大后可能带来的质量疗效方面的变异^[23]。

FDA对申报批的批量和批次有明确的规定。从2013年6月起，FDA要求申报批须有3个制剂批次，其中至少包括2个原料药的批次。对口服固体制剂而言，FDA一直要求申报批至少大于10万个制剂单位，或商业化批量的十分之一，两者取其较大者。同时必须在符合GMP的工业化车间内生产完成。3批申报批中的一批用于生物等效（BE）试验，相关样品来自于工业化的生产设备。

4.1.5  控制策略控制策略   

包括4个方面的要求：对原料、辅料和内包装材料质量属性的要求；对工艺步骤、单元操作及关健工艺参数的要求；对生产过程中间品的质量属性要求；对最终成品的质量属性要求。控制策略是从原料、辅料到工艺过程，再到成品质量标准等一整套控制方法和接受标准，控制策略是通过小试，中试及申报批的生产过程中不断试验、不断认知而积累建立的。

在3批申报批生产后，企业应对控制策略有初步的认识并形成一整套的方法和标准。FDA要求仿制药企业在申报资料中提供申报批和商业批的控制策略，要求仿制药企业承诺在今后的工艺验证和生产实践中不断完善控制策略^[24]。

4.1.6  杂质、残留溶剂和晶型   

关于杂质、残留溶剂和晶型的研究，FDA出台若干个工业指南^[25-27]。关于杂质方面的研究，FDA特别关注基因毒性杂质并开始关注无机元素杂质（elementalImpurities)。由于各个API厂家有其独有的合成路径，其杂质谱很可能与药典中的杂质不同，有机残留也会各不相同，但都需要符合ICH指南的相关要求。对制剂的杂质，FDA重点关注制剂中原料药的降解产物、API辅料相互作用以及制剂制备过程和储运过程中光、热、湿、氧等可能产生的降解产物。通常原料中的工艺杂质等，在制剂中不再研究和控制（基因毒性杂质除外）。在制剂生产中用到的有机溶剂和辅料中残留的有机溶剂，应在制剂中通过检测或计算的方式来加以控制。FDA也关注在制剂生产和储存过程中是否可能会发生API转晶等问题。关于原料药晶型，FDA并不要求与参比制剂中原料药的晶型一致^[11-16]，但有符合相关指南的要求。

4.2 仿制药与参比制剂的生物等效性

4.2.1  FDA对BE的认知及要求   

FDA对BE的重视始于上世纪六十年代中后期，科技的进步使得定量测定生物体液内药物和药物代谢物成为可能。六十年代末期，FDA发现地高辛、四环素、氯霉素等药物有生物利用度（BA）的问题后，仿制药的生物等效性（BE）受到高度重视。证明仿制药与参比制剂的生物等效性（BE）有许多方法，FDA首先推荐使用人体体液中活性成分的测定—即药动学（PK）的方法，对于不能使用PK方法衡量BE的药物，FDA推荐体内药效对照法（PD）、临床试验终点（clinical end point）、体外对照法（in vitro）方法如体外溶出度和其他物理化学指标等以及FDA认可的其它方法。

4.2.2  BE研究的总体技术要求   

2002年7月和12月，FDA分别颁布了“口服制剂生物利用度/生物等效性BA/BE研究的总体考虑”和“食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术”2个指南。2013 年12 月，FDA又颁布了“以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则（草案）”^[28]。

大部分药物是全身吸收的，可以用PK方法衡量BE。FDA建立的“以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则“建议，一般情况下单次给药（Single Dose )的PK更为敏感，特殊情况下可以多次给药后测量PK；一般情况需要做空腹给药和餐后给药后的PK，个别情况下可以只做空腹下的PK；明确一般情况下受试者是健康志愿者，个别情况下受试者可以是患者；对健康受试者提出年龄性别等要求；规定了BE的接受标准，仿制药与参比制剂具有生物等效的判定标准为：受试制剂与参比制剂AUC及C_max几何均值比值的90%置信区间均应在80.00%~125.00%范围内。

FDA对受试者人数没有最低要求，但要求要有统计学意义，因原料药和制剂的变异性不同（intra subjects variance），需要不同数量的受试者。对BE研究中确认的高变异的药物，可以使用比例加权计算（a reference-scaled average），放宽BE接受的标准等。

4.2.3 针对具体药品的个性化BE指南  

尽管FDA发布了BE研究的总体要求，但仿制药企业对每个制剂产品如何开展BE试验仍有许多疑问。FDA从2007年开始制定并陆续公开发布单个制剂药品的BE指南，截止2016年5月已经发布了1435个BE指南^[29]。

具体制剂药品的BE指南是针对每个制剂药品的剂型、剂量、适应症、患者群体、药代动力学及药效学特点等具体情况而制定的。指南会建议受试者是健康者还是患者；BE试验是空腹(FASTED),还是进食(FED)，还是2个均要做；哪个剂量规格做BE，其他剂量规格BE豁免的条件；检测人体体液(血样或尿样)的原形药还是代谢物，还是两者均检测。指南还会要求其他一些体外检测的具体项目，例如，在不同pH介质中仿制药不同规格与参比制剂相应规格的溶出比较（但不要求f2必须大于50）以及防止剂量突释（dose dumping)的检验要求等。

这些具体品种的BE指南，为仿制研发提供了有效的指导，进而保证仿制药的研发质量。例如，阿霉素脂质体的BE试验指南，要求受试者为癌症患者，且试验方案需要FDA的事先批准。恩替卡韦的BE试验指南，要求BE只需做空腹试验（其说明书明确规定该药只能在空腹下服用）。阿卡波糖的BE指南有2个选项，1个是体外证明仿制药与原研药的组分（components）相同、组成（composition）相同或相近（相差5%之内）并符合特定溶出要求；另一个是体内证明（采用体内药效学），该指南详细规定了如何开展药效学试验的具体要求。阿托伐他汀钙的BE指南要求做空腹和餐后2个试验，测定原型药和两个活性代谢产物，还提示这个药可能是高变异药物，若BE试验证明同1个人体内变异高于30% 以上，可以适当放宽BE接受的标准。安非他酮24h缓释片的BE指南规定原先用150mg规格，后更改为300mg规格，该BE指南要求开展空腹和进食两个BE试验，检测项目不仅含原形药，还要测3个代谢物并要求在另外3个溶出介质中与参比制剂比较溶出，在4个酒精浓度（0%，5%，20%，40%）的介质中与参比制剂比较剂量倾泄。琥珀酸美托洛尔的BE指南，要求做3个BE试验，剂量200mg分别做空腹和进食下的2个BE试验，剂量50mg仅作空腹下1个BE试验等。

4.2.4 仿制药其他剂量的BE豁免   

在具体药品BE指南中，仿制药其他剂量的BE豁免条件有3个:①参比制剂的剂量通过生物等效试验。②在FDA规定的溶出条件下，仿制药的其他剂量与参比制剂剂量的溶出曲线相似（f2＞50）。③仿制药其他剂量的处方组成与参比制剂剂量的处方组成相似（formulation similarity）。

关于处方组成相似性，包括3个层次:①各个剂量处方之间是等比例。②对低剂量活性成分的制剂，制剂各剂量的重量一样或基本一样（总重量相差小于10%），用其中填充剂的用量调节活性成分用量。③制剂中各剂量的处方变化符合SUPAC（scale up and post approval change)对速释和缓释制剂LeveL2的变化范围。

4.2.5  BCS1类和3类仿制药的BE豁免  

FDA在2000年发布了BCS1类药的BE豁免指南；2015年5月，FDA又发布了新的BE豁免指南，扩展到BCS3类药物。BCS1类和BCS3类药物的BE豁免仅限于口服速释制剂，不包括任何缓控释制剂。豁免的条件既要看原料药（drug substance）的溶解性（solubility）和渗透性（permeability），还要看制剂（drug product)的溶出表现（dissolution performance）和特性（characteristic），例如对制剂溶出度的要求，FDA要求在500mL pH1.0~pH6.8的水溶液中快速溶出（BCS1类）和极快速溶出（BCS3类），还要考虑辅料对药物在胃肠道转运和吸收的影响，药物在胃肠道的稳定性，药物是否在口腔中开始吸收，药物治疗窗是否窄等因素。对于BCS3类药的豁免，辅料种类（component）需要与参比制剂一样，辅料成分（composition）需要等同或接近参比制剂等，具体的豁免条件参见FDA的工业指南。

原料药的溶解性通常可以在自己的实验室用验证的方法测定，但渗透性测定需要在FDA检查过的第三方检测机构中进行。仿制药厂家也可引用原研药说明书中绝对生物利用度（bioavailability，BA）的信息（如果原研药说明书中有BA的数据并BA＞85%）。FDA审评时，会再次审查原研药BA数据来源的可靠性。若FDA接受原研药说明书中BA的数据，则仿制药厂家可以不必提供渗透性的试验数据。

FDA至今尚未发布基于BCS分类的BE豁免产品清单，因为基于BCS分类只能说明活性药物的溶解性和渗透性的性能，但制剂因素各家均不相同，BE豁免需要考虑制剂因素。

4.3 仿制药与参比制剂说明书的一致性

关于药品说明书，FDA有严格的管理制度和标准。1951年，美国开始对药品进行处方药和非处方药的分类管理，药品说明书的格式及内容也分别按照处方药和非处方药进行相应的要求。2006年，美国FDA颁布了对于人用处方药品及生物制品处方信息的内容和格式要求，即《医师标识法规》^[30]，随后发布了一系列处方药说明书相关指导原则。截止2016年3月底，FDA已持续发布和修订18个相关指南。FDA对说明书和标签的结构组成做了规定，对于说明书和标签的尺寸、字体等格式也明确要求并需要在申报时提交彩色样稿。FDA对于批准的药品信息以及说明书、标签均在FDA官网上予以公布，医师、患者以及相关产品企业可以在Drugs@FDA输入药品名称进行查询，可以查询到历次批准的药品说明书及标签、包装的PDF文件。除此以外，还可以登陆国家医学图书馆网站的DailyMed栏目中，查询以照片形式呈现的人用药及兽用药品的说明书和标签。

药品获得批准上市后，FDA鼓励申请人每年对药品说明书的安全性资料进行评价，并根据批准后获得的新的安全性研究信息进行更新。如经确认有应该包括在说明书中的新的安全信息，FDA立即给生产商发送通告；如果新的安全信息修订适用于多个生产商，FDA会同时给各个生产商发送通告。2004年，FDA对于NDA或ANDA批准后的变更情况出台了指导原则^[10]，对药品说明书变更根据不同的变更内容，详细规定了大变更（预先批准的补充申请，prior approval supplement，PAS）、中等变更（补充申请-报备可生效的变更，supplement-changes being effected，CBE）、小变更（年度报告）的各类情形。

FDA规定仿制药说明书上的信息内容应与原研药内容一致。仿制药与原研药应在适应症、适用人群、药品用法用量、禁忌症等方面与原研药一样，从而确保仿制药在临床上能够替代原研药。仿制药的说明书通常只有个别信息与原研药不同，例如仿制药的处方组成、生产厂家、外观等。有时还可能因为原研药有多个适应症，但某个或某几个适应症仍受到市场独占期保护，仿制药的适应症因此也会少于原研药的适应症。

5 结语

完善的制度、流程和技术标准固然重要，更重要的是这些制度等需要人来执行和完善。美国仿制药审评审批制度取得成效，与FDA一贯致力于建立专业的审评审批团队是分不开的。专业人员为仿制药审评质量提供了保障。充足专业的人力资源与系统的制度相配合，才能使审评审批制度机制充分发挥作用。

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